熱分析-DSC 醫療藥品性質分析

藥品，是我們經常接觸的生活用品，舉凡感冒、神經痛、傷口發炎及其他症狀等，都是需要到醫療單位診斷或藥局領藥。藥品主要用途在於預防、治療、診斷疾病，有目的地調節人體生理機能並規定有適應症、用法、用量和注意事項的物質，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其製劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗血液製品和診斷藥品等。



然而與我們生活息息相關的醫療藥品甚至保健藥品，其藥品研發與生產製造都必須監控其物化性質，如純度、晶型、穩定性和安全性，確保藥物具有預期藥性。有機化合物中包括藥品常常具有多種結構及晶格型態，這會深刻影響到整體藥品的加工條件、穩定性、衰變性及生物傳遞能力。藥品的最終組成中包含了多種活性組成以及相互作用而生成的產物，當然還有水分、藥片塗層等，其組合是十分的複雜。而許多藥物中都存在多晶體現象，根據加工條件的不同，藥品可以存在2種以上的晶型。藥物的多晶體現像是指同一藥物具有多種晶型的現象。許多藥物都具有多晶型現象，且在藥物的製備，如噴霧乾燥、微囊化、混合粉碎等過程中均可能發生晶型轉變。


目前已知的是，組成醫療藥品或保健食品的有機化合物具有不同結晶形式或不同的結晶度，由於精煉或碾磨，在開發新醫藥上其中也會受到晶型和結晶度的影響進而改變藥用功效及配方穩定性，所以清楚地辨別這些差異性是非常重要。

熱分析技術是研究物質在加熱或冷卻過程中產生某些物理變化和化學變化的技術，具有方法靈敏、快速、準確等優點，該技術的分析儀器也得到快速發展。熱分析技術在藥物分析領域早已廣泛應用，如化學藥品的鑒別、理化係數判定、藥物純度審核、穩定性考察以及近年來對醫療西藥及中藥活性成分的研究、中藥材真偽品的鑒別、藥物製劑品質分析等等。其中藥品的多晶型和結晶度受到溫度變化影響，在熱分析技術中: DSC-示差掃描熱分析法是將樣品在程式控制溫度下，測量到樣品和參考物的功率差與溫度的關係。 DSC對研究藥品特性是不可或缺的分析方法。



然而晶型不同，藥物的穩定性、溶解度、溶出度和生物利用度等方面有所不同。因此確定藥物晶型，對藥物製劑的開發和藥效的發揮具有重要的作用。不同的晶型具有不同的熔點和熔化熱，故可採用DSC研究晶型轉變或判定其晶型為何種藥品的熱物理性質，在熱力學上穩定性較差的晶型具有較低熔點。因此一個具有多種晶型的藥物在熔融過程中可能存在多個熔點存在。其中要為複雜的是有些穩態晶型熔化後，可能會發生再結晶，然後在更高的溫度下熔融。

以下可實際使用DSC分析技術檢測Carbamazepine–卡馬西平(抗癲癇藥物)、ursodeoxycholic acid-熊去氧膽酸來確定晶體多態性和結晶度的差異。藥品-卡馬西平除了對水合物進行測定外，本身會發現具有不同的結晶形式（形式I和III）。而另一個藥品-熊去氧膽酸混合物分別在三個不同碾磨條件下取得（無碾磨、碾磨5分鐘、碾磨60分鐘）
 

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測試樣品： 1. 卡馬西平 2. 熊去氧膽酸 測試條件： 1. 升溫速率: 10℃/min 2. 樣品重量: 約2mg 3. 氮氣氣體: 約50ml/min
多晶型測試: 從圖三顯示出在DSC結果中卡馬西平的三個測試藥品。三條DSC吸放熱曲線中顯示藥品都在約190℃有尖銳吸熱峰產生，從三條曲線比較中可看出此尖銳吸熱峰是III晶體造成，故從圖三DSC分析結果都有明顯看到被熔化的III晶體。晶體I曲線顯示在170℃和180℃之間出現吸熱峰和一個放熱峰，表示晶體形式-I結晶結構熔化，然後再結晶形成穩定的晶型III；而水合物藥品在80℃左右所顯示的吸熱峰是結晶水脫附現象，此藥品應是結晶水附著在II型晶體上，所以經過脫水後，III型晶體並沒有在熔化之前出現峰值。
結晶: 圖四顯示出在DSC上三種不同碾磨條件下的藥品-熊去氧膽酸分析曲線。三個分析曲線上都在約200℃產生尖銳吸熱峰，這清楚呈現是熊去氧膽酸的主要熔點。未研磨的藥品除了主吸熱峰外並未出現其他現象，而研磨過後的藥品卻在約110℃左右出現放熱峰，此表示研磨過程中有可能破壞了熊去氧膽酸的晶體結構，並將其改變為非結晶型態，故顯示出升溫結晶現象。將藥品研磨時間越長會有較大的放熱峰產生，表示較長的研磨時間可能會增加非結晶型態比例。

結論: DSC主要可被用於測量藥品-卡馬西平和熊去氧膽酸上，從結果上可實際觀測具晶體多態性的卡馬西平以及在高溫下多晶體轉變溫度。藥品的多晶體現象對藥物性質，如生物可利用率、有效壽命等都有重要的影響。不同晶型的藥品，其溶解和被吸收性能會有明顯的差異。因此可以通過控制晶型及晶型占得比例來控制藥物存放時間、有效作用時間及釋放時間。而熊去氧膽酸的DSC分析結果證實，碾磨程度對結晶度的影響是取決於研磨時間長短所致，碾磨時間長則造成非晶體結構比例增加，產生升溫結晶現象。除此兩件藥品外，更可對相關化學藥品鑒別、藥物純度審核、穩定性、西藥及中藥活性成分研究、中藥材真偽品的鑒別及藥物製劑品質分析等等做精准分析。

熱分析技術本身就具有用量少、方法靈敏及快速等特點，在較短的時間內可獲得需要複雜技術或長期研究才能得到的各種資訊。 DSC-示差掃描熱分析法是目前在醫藥領域應用最廣的熱分析儀之一。

DSC-示差掃描熱分析儀